Cientistas descobriram uma nova classe de medicamentos antifúngicos em um fungo de estufa do campus

Cientistas encontraram uma nova classe de medicamentos antifúngicos em um fungo de estufa do campus

O mesmo laboratório que trouxe o butirrolactol A fez isso novamente.

O grupo de pesquisa do Professor Gerry Wright na Universidade McMaster, do qual falamos anteriormente nos Fungi Files por sua descoberta de uma molécula que pode reviver medicamentos antifúngicos ineficazes, agora identificou uma nova classe inteira de compostos antifúngicos. As moléculas, chamadas coniotinas, foram isoladas de um fungo que cresce na estufa do campus da McMaster, publicado em Nature Communications em agosto de 2025, e elas funcionam através de um mecanismo que nenhum medicamento antifúngico existente utiliza.

Esse último ponto é o que torna isso genuinamente significativo, em vez de apenas incrementalmente útil.

Por que o pipeline de medicamentos está tão vazio

Antes de entrar no que são as coniotinas e como funcionam, é útil entender o problema que estão tentando resolver.

Wright coloca de forma clara: ao contrário dos antibióticos, onde existem dezenas de classes de medicamentos aprovados para uso clínico, há apenas três classes de medicamentos antifúngicos disponíveis para médicos que tratam infecções graves. Três classes para cobrir um reino de organismos que está cada vez mais desenvolvendo resistência a todos eles.

A razão pela qual o pipeline permaneceu tão fino se resume à biologia. As células fúngicas e as células humanas são muito mais semelhantes entre si do que as células bacterianas e as células humanas. Essa semelhança significa que um composto capaz de matar um fungo provavelmente causará danos colaterais ao paciente que o toma. Encontrar uma molécula que seja letal para o fungo e tolerável para o humano é uma química genuinamente difícil, e é por isso que os últimos setenta e cinco anos produziram tão poucas novas classes de medicamentos antifúngicos.

Há também uma falha de mercado histórica em jogo. A maioria dos fungos não consegue sobreviver à temperatura normal do corpo humano, o que significa que as infecções fúngicas tradicionalmente foram problemas superficiais: pé de atleta, infecções nas unhas, candidíase oral. Essas condições são desagradáveis, mas não ameaçadoras à vida, e as empresas farmacêuticas tinham pouco incentivo financeiro para investir pesadamente em medicamentos para elas quando as infecções se resolviam sozinhas ou com tratamento tópico leve.

Esse cálculo mudou em 2009 quando Candida auris apareceu. Ao contrário da maioria dos patógenos fúngicos, a Candida auris prospera à temperatura do corpo, se espalha facilmente em ambientes hospitalares, pode invadir a corrente sanguínea, os pulmões e o sistema nervoso, e chegou já resistente a muitos medicamentos antifúngicos existentes. Agora está no topo da lista de patógenos fúngicos prioritários da OMS, e forçou o pipeline de desenvolvimento antifúngico a ser levado a sério de uma maneira que anteriormente não era.

De onde vieram as Coniotinas

A fonte das coniotinas é Coniochaeta hoffmannii, um fungo que habita plantas coletado da estufa da McMaster no campus. Esse local merece uma pausa. Este não é um organismo remoto de profundidade marinha ou um espécime exótico de selva. É um fungo encontrado em uma estufa universitária, permanecendo em grande parte inexplorado até que o processo de triagem do Laboratório Wright o sinalizasse.

O pós-doutorando Xufei Chen, que também desempenhou um papel central na pesquisa do butirrolactol A, isolou as moléculas usando uma técnica chamada prefração. A triagem padrão de descoberta de medicamentos tende a redescobrir compostos conhecidos repetidamente, porque moléculas abundantes em uma mistura química complexa tendem a sobrecarregar o sinal de moléculas mais raras e menos dominantes. A prefração separa a mistura em frações componentes primeiro, permitindo que moléculas mais raras sejam identificadas individualmente em vez de serem mascaradas por aquelas mais comuns.

Chen combinou essa abordagem com espectrometria de massa, metabolômica e análise computacional para identificar uma molécula previamente negligenciada na amostra de Coniochaeta hoffmannii. O resultado foram as coniotinas: uma nova classe estrutural sem parentes próximos entre os medicamentos antifúngicos existentes.

A reflexão de Wright sobre isso vale a pena considerar. Seu laboratório já triou aproximadamente cinco por cento da biblioteca química que construíram na McMaster. Eles encontraram uma nova classe de antibióticos, butirrolactol A, coniotinas e vários outros candidatos a medicamentos ainda em estudo. Noventa e cinco por cento da biblioteca permanece inexplorada.

Como as Coniotinas matam fungos de maneira diferente

O mecanismo é a manchete aqui, e é distinto de tudo que está atualmente no mercado.

Os medicamentos antifúngicos existentes funcionam amplamente de duas maneiras: eles visam proteínas essenciais para a função fúngica ou atacam a membrana celular fúngica. Os azóis, a classe mais amplamente utilizada, interrompem a produção de esteróis da membrana. Os equinocandinas inibem uma enzima específica no processo de síntese da parede celular. Polienos como a anfotericina B se ligam diretamente aos esteróis da membrana e interrompem a membrana estruturalmente.

As coniotinas adotam uma abordagem diferente. Elas se ligam à própria parede celular fúngica.

Wright descreve a parede celular como funcionando como a cobertura dura de um doce M&M: uma casca externa protetora que mantém a integridade estrutural de tudo que está dentro. Quando os coniotinas se ligam à parede celular e perturbam essa estrutura, a capacidade do organismo de se manter fundamentalmente se quebra. A maquinaria interna da célula fúngica depende da contenção estrutural que a parede fornece. Remova-a, e o organismo não pode sobreviver.

Isso é importante para a resistência a medicamentos por um motivo específico. A resistência a uma classe de medicamentos geralmente se desenvolve por meio de mutações que alteram o alvo ao qual o medicamento se liga, ou através do organismo produzindo enzimas que neutralizam o composto. Quando uma nova classe de medicamentos usa um alvo anteriormente não utilizado, os mecanismos de resistência existentes não se aplicam. O fungo não teve exposição evolutiva à pressão de seleção desse tipo particular de ataque e não desenvolveu as contramedidas que se acumularam contra classes existentes ao longo de décadas de uso clínico.

Os Resultados Contra Candida Auris

Em testes laboratoriais, os coniotinas demonstraram atividade potente contra Candida auris e vários outros patógenos fúngicos. Criticamente, os compostos não prejudicaram células humanas nas concentrações necessárias para matar os fungos. Essa seletividade é o desafio fundamental no desenvolvimento de antifúngicos, e superar essa barreira nesta fase é o requisito central para que uma molécula prossiga mais adiante no caminho de desenvolvimento.

A especificidade pelas paredes celulares fúngicas em relação às membranas celulares humanas é provavelmente a razão para essa seletividade. Células humanas não têm paredes celulares no mesmo sentido estrutural que as células fúngicas, o que dá aos coniotinas um alvo que existe no patógeno, mas não no paciente.

Dito isso, a atividade laboratorial contra um patógeno em um ambiente controlado está longe de ser um tratamento clínico. Os coniotinas precisam avançar por estudos de segurança e eficácia pré-clínicos, trabalho de formulação e eventuais ensaios clínicos antes de poderem ser usados terapeuticamente. Os próximos passos declarados por Wright são produzir o composto em escala através da fermentação e formulá-lo para potencial entrega intravenosa, que é a via necessária para tratar infecções sistêmicas em pacientes hospitalizados.

[Link externo sugerido: Pesquisa McMaster Brighter World – brighterworld.mcmaster.ca]

Um Laboratório Que Continua Encontrando Coisas

O laboratório de Wright agora é responsável por várias descobertas antimicrobianas significativas em um curto período de tempo: uma nova classe de antibióticos, butyrolactol A como um adjuvante antifúngico, e agora coniotinas como uma classe de medicamentos antifúngicos diretos. O fio comum é a triagem de prefraçãoção aplicada a uma grande biblioteca química construída sistematicamente, combinada com uma cultura de pesquisa disposta a seguir pistas que inicialmente parecem pouco promissoras.

Butyrolactol A passou três décadas sem ser examinado na literatura científica antes que o Laboratório Wright identificasse seu mecanismo. Os coniotinas estavam sentados em uma estufa no campus. O padrão é consistente: uma química significativa está sendo perdida não porque não exista, mas porque as ferramentas padrão e as estruturas de incentivo da descoberta farmacêutica não são bem projetadas para encontrá-la.

Para qualquer um que esteja acompanhando a resistência antifúngica como uma questão de saúde pública, a produção do Laboratório Wright no último ano é a notícia de pipeline mais substancial que o campo viu em muito tempo. Se os coniotinas chegarem ao uso clínico depende de anos de desenvolvimento adicional e financiamento substancial. Mas identificar uma nova classe de medicamentos com um mecanismo novo e atividade seletiva contra patógenos prioritários é o primeiro passo necessário, e é um passo que o campo estava esperando há muito tempo.

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